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    本文翻译自拜耳医药全球药物研发靶点研发的What makes a good drug target，，，，，，，，文章不长，，，，，，，，提供了药企视角下的药物靶点。。。。。。

    医疗缺口很大的领域需要立异的治疗要领，，，，，，，，而这基本依赖于新的药物靶点的发明。。。。。。只管生物药大大拓展了可以成药的分子规模，，，，，，，，合适的药物靶点依然缺乏。。。。。。发明并评估药物靶点的医用价值，，，，，，，，不但需要大宗的实验性、机制和药理学研究，，，，，，，，还需要理论分子成药性剖析、可能副作用的早期剖析、市场需求剖析等等。。。。。。本文旨在界说一个医药公司视角下的好的药物靶点的性子。。。。。。

前言

    迩来对中止研发的药物产品和临床失败案例的剖析发明，，，，，，，，越来越多的化合物因无法通过药效终点而夭折。。。。。。新项目通过二期临床的乐成率从2006-2007年的28%下降到了2008-2009年的18%。。。。。。汤森路透生命科学咨询公司剖析了2008年至2010年108例有报道的临床二期失败案例，，，，，，，，包括新药以及已经上市药物的新顺应症，，，，，，，，发明有51%药物失败的缘故原由是药效缺乏。。。。。。并且，，，，，，，，对2007年至2010年间III期临床以及申报失败的剖析也发明医疗领域中三分之二的失败原由于药效缺乏。。。。。。因此，，，，，，，，经体内、体外模子展望，，，，，，，，新的、有远景的、具备临床药效可能性的药物靶点是药物发明乐成的要害。。。。。。

    2009年，，，，，，，，拜耳医药提出了“Grant4Targets”建议。。。。。。其基本看法是为学界提供桥梁和药物发明手艺来支持新的药物靶点的评估和验证。。。。。。只管我们收到了许多高质量的、有价值新药靶点的提议，，，，，，，，却也越来越明确关于“什么是一个好的新药靶点的要害性子”我们还没有讨论清晰、没有清晰界说。。。。。。

    以是，，，，，，，，本文旨在从医药公司的视角界说立异的、有远景的药物靶点所需的基本条件。。。。。。我们将重点讲述药物靶点简直立、挑选、评价、验证历程中的主要方面。。。。。。另外，，，，，，，，我们还特殊强调在该历程的早期就要重点思量成药性和可验证性。。。。。。别的，，，，，，，，我们还对未来可能泛起的提升药物成药性空间的手艺做了展望。。。。。。最后，，，，，，，，我们希望新药物靶点的界说能够很洪流平上依赖于有着富厚医疗需求和差别药物清静性要求的医疗领域和特定顺应症。。。。。。

理想药物靶点的性子:

    具备疾病修饰和/或有证实有用的病理学证据靶点的修饰对正常心理或其他病症下的心理情形影响不大若是成药性不明确(如激酶靶点的药物)，，，，，，，，要能够获得靶卵白的3D结构或者类似结构举行成药性剖析具有好的可验证性，，，，，，，，能够做高通量筛选在人体差别组织内泛起差别化表达保存可以用来检测药效的靶点/疾病特异性的biomarker通过表型数据(如基因敲除小鼠或基因突变数据库)较容易推测潜在的副作用靶点具备较好的IP状态(没有竞争性靶点，，，，，，，，没有限制)

靶点界说和分类

    只管跨越多条通路的要害分子在靶点发明中很主要，，，，，，，，也取得了很大的乐成，，，，，，，，可是，，，，，，，，对多个通路分子靶点都有用的化合物(hit)往往也有严重的副作用。。。。。。以是，，，，，，，，对靶点的高度特异性识别左右着药物研发的历程。。。。。。

    一个药物靶点通常是卵白、多肽或者核酸，，，，，，，，该靶点的活性可以被药物--小分子SMOL，，，，，，，，或抗体/重组卵白等大分子BIOL--修饰而爆发改变。。。。。。2006年针对所有申报乐成的医疗药物，，，，，，，，科学家对324个药物靶点的总数告竣共识。。。。。。接纳生物信息学的手段，，，，，，，，Bakheet和Doig从3573个非靶点分子中筛选出了668个具备靶点性子、可能成为新靶点的卵白。。。。。。虽然现在绝大大都的药物发明中的靶点都是卵白，，，，，，，，核酸靶点将会越来越主要。。。。。。

药物靶点

小分子药物靶点

    SMOL药物靶点主要为卵白类:酶、胞外/核受体、离子通道、转运体等。。。。。。现在已经应用DrugBank数据库对药物靶点家族的增上举行了剖析。。。。。。该数据库被以为是药物和药物靶点信息最主要的泉源之一。。。。。。Rask Andersen等人剖析了2242组药物-靶点相互作用，，，，，，，，发明了人基因组中有435个效应介导的药物靶点，，，，，，，，可以被989个差别的药物所修饰。。。。。。所有药物靶点中，，，，，，，，193个为受体卵白，，，，，，，，占比44%。。。。。。其中GPCR是降压药物和抗过敏药物常用靶点，，，，，，，，占所有药物靶点的比例为36%。。。。。。

    除去已经建设的药物靶点类型，，，，，，，，新的手艺手段也应用到原本无法成药的靶点上，，，，，，，，如卵白-卵白相互作用。。。。。。Moellering等人研究批注直接与SAHM1的团结可以阻止活化的NOTCH-癌卵白复合物的形成。。。。。。迩来有报道乐成地使用竞争性抑制剂的要领，，，，，，，，抑制了组卵白和BRD卵白的相互作用，，，，，，，，把BRD4融合的癌卵白从染色质上解离下来，，，，，，，，进而抵达控制肿瘤生长或调解炎症历程的目的。。。。。。也有前沿化学手艺开发出小分子化合物活化酶活性的新机制。。。。。。未来，，，，，，，，新手艺手段还会一直拓展成药性的空间，，，，，，，，新的小分子药物靶点还会生长出来。。。。。。

生物药靶点

    由于抗体或重组卵白类药物无法进入细胞，，，，，，，，胞外卵白和细胞外貌受体是大分子药物的合适靶点。。。。。。大大都开发的抗体药物都是针对癌症和炎症类疾病的。。。。。。ADCs属于新生物药生长的互补战略。。。。。。如基因泰克的曲妥珠单抗-美坦辛(T-DM1)，，，，，，，，就团结了单抗药物和微管抑制剂的优势，，，，，，，，现在已经进入多临床实验。。。。。。ADC战略中，，，，，，，，靶点不需要具备修饰影响细胞的功效，，，，，，，，由于细胞毒试剂会杀伤细胞，，，，，，，，而抗体把细胞毒试剂定位到表达抗原的病理组织。。。。。。

靶点评估

    下图详细形貌了拜尔医疗的靶点评估历程。。。。。。新药物靶点乐成确立之后，，，，，，，，需要举行详细的分子靶点评估:凭证疾病假设设计实验研究药代动力学性子、分子成药性的理论剖析以及潜在靶点相关biomarkers的预判。。。。。。

靶点评估流程

靶点确立

    靶点评估的第一步。。。。。。新靶点的最大泉源是相关文献，，，，，，，，由于全天下无数的科学家都在寻找新的分子通路以及基因和卵白的新功效。。。。。。文献之外，，，，，，，，最有价值的参考是剖析目的组织或者较量正常组织与疾病组织中RNA和/或卵白的表达。。。。。。当综合各信号通路剖析、强盛的整合数据，，，，，，，，这些表达数据能够提供比RNA或卵白正常调控水平下更多的潜在靶点的信息。。。。。。就卵白质组学而言，，，，，，，，基于活性的卵白图谱(ABPP)可以较量出疾病和正常组织中酶活力水平的差别，，，，，，，，从而确立靶点，，，，，，，，进而大大拓宽了靶点确立规模。。。。。；；；；；；；Ｉ杏幸恢中乱┪锇械阈畔⒌娜椿谇贸∈蠡蚋谋浜捅硇妥洹⑻逑赴槐洹⒒蛉诤弦约翱奖词涞鹊，，，，，，，，这些信息泉源更适用于癌症靶点。。。。。。

靶点确立战略

    若是针对靶点的药物是抑制剂或激活剂，，，，，，，，功效基因组学团结表型筛选更有优势，，，，，，，，由于在细胞模子系统中建设靶点，，，，，，，，再举行挑选/刷新体现出疾病模子的历程更便捷。。。。。。细胞模子中，，，，，，，，滋扰基因表达(如siRNA或shRNA，，，，，，，，过表达cDNA，，，，，，，，或者使用小分子抑制基因功效)和合适的表型读取辖档酮合使用很是强盛。。。。。。众多例子中，，，，，，，，高通量RNA滋扰筛选手艺已经乐成地应用于靶点确认。。。。。；；；；；；；；衔锘蜃檠б焱ǔ２环笾苯，，，，，，，，由于表型筛选之后还需要靶点解码。。。。。。参考文献[21,22,24,-28]对支持药物靶点确认的重大的数据库有更为详细的形貌。。。。。。在拜耳医疗，，，，，，，，我们把果真的以及Phylosopher数据库关于靶点的所有信息整合在一起，，，，，，，，所有拜耳的科学家可以共享。。。。。。靶点确认时，，，，，，，，与整合后数据互补的信息被优先参考。。。。。。不过，，，，，，，，当接纳果真数据时，，，，，，，，要害效果会在内部被重复，，，，，，，，由于我们发明仅有30%报道的体内和体外实验效果可被重复。。。。。。

    下图列出了乐成确立靶点的三个要害要素:对疾病的深入明确、关于分子机制的知识以及展望模子和手艺上的支持。。。。。。对疾病相识得越多，，，，，，，，展望模子的支持性越好。。。。。。我们以为，，，，，，，，深入明确病理学和引发疾病的分子机制，，，，，，，，应用相关靶点确立和验证手艺是有远景药物靶点简直立的基础。。。。。。

靶点确立三要素

靶点验证

    药物靶点必需凭证既定的作用方法通过实验加以验证。。。。。。这里的数据与临床起效的可能性直接相关(如主要人源细胞和组织实验)。。。。。。这类功效性实验包括基因下调、基因敲除，，，，，，，，若是有SMOL化合物库或者工具抗体的话，，，，，，，，还可以使用这些特定的工具。。。。。。体外细胞机制研究可被用来展现靶点的调控性子以及其所在的信号通路。。。。。。最后，，，，，，，，依据疾病种类的差别，，，，，，，，还可以使用合适的动物模子来评估靶点和疾病的相关性。。。。。。若是小鼠具有与人类同源的功效基因，，，，，，，，而合适的疾病模子也保存的话，，，，，，，，也可以使用基因敲除小鼠或者转基因小鼠举行靶点验证。。。。。。然而，，，，，，，，总的来说，，，，，，，，经由验证的靶点在举行人体验证时也不是没有危害的。。。。。。由于一些模子关于人体内情形有高度展望性，，，，，，，，而另外一些则有很大的误差。。。。。。并且，，，，，，，，有些疾病是高级灵长类动物固有的，，，，，，，，而绝大大都的动物实验都使用老鼠做实验。。。。。。因此，，，，，，，，不是所有危害在早期药物发明历程中都能够被展望。。。。。。

    把上述思量应用到真正的药物发明现实中来，，，，，，，，IL-2诱导的酪氨酸激酶(Itk)可以说是炎症性皮肤病治疗领域的新靶点。。。。。。Itk在病症组织中特异性表达，，，，，，，，主要保存于T细胞，，，，，，，，且在皮炎病人受损皮肤中表达升高。。。。。。接纳RNA默然战略可举行靶点验证，，，，，，，，体内实验(Itk敲除小鼠模子)同样可行。。。。。。另一方面，，，，，，，，证实该激酶在疾病模子中作用的SMOL抑制剂也已经获得确认。。。。。。

成药性评估

    现在卵白靶点的成药性评估要领一样平常依据卵白序列相关性子和卵白的3D结构，，，，，，，，文献[24][33]中有形貌。。。。。。已知3D结构的药物靶点可以在潜在药物靶点数据库中找到，，，，，，，，现在该数据库涵盖了1207条目、841中已知/潜在药物靶点，，，，，，，，结构信息来自PDB(Protein Data Bank)。。。。。。关于药物靶点评估来说，，，，，，，，知道3D结构具有重大优势，，，，，，，，由于可以使用结组成药性搜索引擎(EMBL-EBI)来展望是否具有SMOLs团结位点。。。。。。

    对SMOL团结靶点来说，，，，，，，，除了成药性展望之外，，，，，，，，还要剖析靶点的催化和/或功效因素，，，，，，，，还要剖析靶点的组织选择性以及具有类似团结位点的其他卵白。。。。。？？？？？？？Ｋ剂康铰寻椎3D结构，，，，，，，，种种算法被开发出来用来评估配体设计所需的卵白团结位点(参考文献[35])。。。。。。

可验证性评估

    为后续筛选先导化合物需要，，，，，，，，建设能够确认靶点团结能力和功效的生化和/或细胞学实验十分须要，，，，，，，，该历程我们称之为药物靶点的“assayablility”。。。。。。是否能建设起有意义的要领，，，，，，，，取决于靶点类型和关于靶点的信息。。。。。。由于许多GPCRs的活性可以通过检测第二信使水平的方法来监测，，，，，，，，以是一个能够检测下游产品的GPCR的可验证预期也不错，，，，，，，，而无法检测下游产品的GPCR，，，，，，，，只管成药性毋庸置疑，，，，，，，，可是可验证性就较量低了。。。。。。在这种情形下，，，，，，，，就需要提供合乎药理学相关实验规范的功效性研究计划了。。。。。。

顺应症评估

    考察药物靶点尚有一个主要的方面就是起适用的临床症状。。。。。。拜耳有一个抗肿瘤药物--激酶抑制剂sorafenib索拉菲尼(Nexavar/多吉美)，，，，，，，，其乐成至少部分得益于它可以抑制多个激酶活性(包括丝氨酸/苏氨酸激酶Raf和ERK通路)的性子。。。。。。虽然已有文献数据证实Raf/MEK/ERK1/2活性与心肌肥大的相关性，，，，，，，，而心肌肥大是心律失常、心脏病和猝死等病症的危险信号。。。。。。不过，，，，，，，，心肌肥大是心脏病(心肌梗死或一连的血压升高)生长历程中早期的顺应不良症状。。。。。。使用激酶抑制剂预防心肌肥大需要在治疗早期即最先，，，，，，，，并很有可能一连一生以避免疾病希望。。。。。。

    很显然，，，，，，，，从清静性温顺应性角度思量，，，，，，，，用激酶抑制剂预防疾病所面临的挑战远比用来治疗威胁生命的癌症要大得多。。。。。。出于同样的思量，，，，，，，，PubMed使用要害字“激酶&抑制剂&心血管&毒性”举行文章搜索，，，，，，，，找到了200篇文献(阻止2011年6月)提及激酶抑制剂作为抗癌药物在临床上最大的副作用即心脏毒性。。。。。。因此，，，，，，，，有7个FDA批准的激酶抑制剂收到了FDA思量可能的心脏毒性的忠言。。。。。。信号通路中多个激酶活性可能会导致心肌肥大，，，，，，，，但它们也是维持正常细胞功效的主要组分，，，，，，，，而另一方面抗癌的小分子激酶抑制剂的靶点特异性不强，，，，，，，，这两点或允许以诠释该类型药物的副作用。。。。。。由于激酶中的ATP团结位点很是守旧，，，，，，，，纵然使用重大的结构生物学工具也很难开发出高特异性的激酶抑制剂。。。。。。如激酶抑制剂体现出来的SMOL药物的靶点特异性不高的问题，，，，，，，，提醒我们，，，，，，，，BIOL药物--无论是单抗、重组卵白或者反义核酸和RNA滋扰都有更好的特异性--会是更有吸引力的选择。。。。。。不过，，，，，，，，BIOL药物都有无法口服的弱点，，，，，，，，在某些顺应症中会是大问题。。。。。。最后，，，，，，，，BIOL药物的本钱比SMOL高许多，，，，，，，，在需要长时间治疗才华获得临床受益的情形下，，，，，，，，本钱也会是一个难以逾越的障碍。。。。。。

    综上，，，，，，，，更多的医疗情形需要特异性的治疗计划，，，，，，，，并且，，，，，，，，基于现在对疾病的明确，，，，，，，，是接纳多靶点战略照旧选择一个药物一个靶点的计划，，，，，，，，还需要仔细评估。。。。。。

临床和商业需求

    临床的高度需求(无药可用或者现有治疗手段在疗效和/或清静性上极大受限)和可预期的市场是还需要思量的主要因素。。。。。。

    一个药物靶点的医疗潜力在它被发明的初期通常并不展现。。。。。。一个著名的例子是胆固醇合成通路的限速酶，，，，，，，，HMG-CoA还原酶，，，，，，，，该靶点在医药工业的销售额是现在已知靶点销售额之冠，，，，，，，，但在研发初期，，，，，，，，该靶点的第一个抑制剂“compactin”却没有起到降低大鼠胆固醇的作用，，，，，，，，由于它引发了大鼠肝脏大宗代偿性天生HMG-CoA还原酶，，，，，，，，许多研究者因此误入邪路。。。。。。从抑制HMG-CoA还原酶降低胆固醇的看法提出，，，，，，，，到最终为临床所证实，，，，，，，，研究者破费了20年的时间。。。。。。有时间，，，，，，，，靶点修饰历程中“失败越早花钱越少”，，，，，，，，在靶点确认早期阶段，，，，，，，，最好就通过表型学体外实验或最晚在体内实验时就看到药物的疗效。。。。。。

    纵然一个靶点已经确认了顺应症，，，，，，，，研究其在其他顺应症领域中的作用并扩大其医疗应用照旧很有须要的，，，，，，，，也是第一张图中common mechanism potential所指的内容。。。。。。若是药物在开发晚期遇到重大难题，，，，，，，，还可以选择其他的顺应症举行研发。。。。。。

知识产权

    如文献[43/44]所述，，，，，，，，药企对价值链的孝顺在于最终成药的小分子化合物(或BIOL)的专利而非靶点自己。。。。。。理想但通常做不到的是两者都；；；；；；；；て鹄:专利；；；；；；；；さ幕衔(BIOL或SMOL)和专利；；；；；；；；さ亩灾瘟铺囟膊〉陌械阈奘挝锏氖褂。。。。。。

    早期的FTO剖析包管了特定的研究，，，，，，，，如靶点修饰物的研发确认等，，，，，，，，在不侵占他人知识产品的情形下得以举行。。。。。。

新的靶点提供了这样的时机--若是化学空间允许--为可以和靶点团结的SMOL化合物申请专利，，，，，，，，从而获得知识产权；；；；；；；；。。。。。。而只有当公司获得靶点修饰物的特许谋划权，，，，，，，，并收取到他们为市售药物支付起劲的专利使用费，，，，，，，，投资才算获得完全的回报。。。。。。关于化合物和/或抗体药物都是类似的情形:若是我们没有专利；；；；；；；；さ腟MOL或BIOL，，，，，，，，我们就没有步伐应对竞争者，，，，，，，，；；；；；；；；ぷ陨淼睦。。。。。。

    一样平常来说，，，，，，，，由于许多靶点最初都是研究文献报道出来的，，，，，，，，对一个给定的靶点来说，，，，，，，，它简直认水平和竞争度是直接相关的。。。。。。一些公司不喜畛刳选择靶点时冒险而更乐于接受较大的竞争，，，，，，，，其他一些公司却愿意冒险选择那些稍有竞争的靶点，，，，，，，，以期研发出一类药。。。。。。

潜在副作用的早期评估

    由于靶点的多效性，，，，，，，，统一靶点在差别组织中功效可能差别，，，，，，，，或在差别的生长发育阶段体现出差别的功效。。。。。。以是，，，，，，，，检测靶点在人体组织中的表达水平会很有资助。。。。。。只管有破例，，，，，，，，一样平常以为靶点表达规模越广，，，，，，，，针对该靶点的药物的副作用就越大，，，，，，，，由于药物是作用于整小我私家系一切的。。。。。。评估潜在靶点相关副作用的另外一个参考信息是，，，，，，，，靶点在疾病组织和正常组织之间的表达差别。。。。。。举例来说，，，，，，，，用于治疗胃返流疾病的质子泵抑制剂就有很高的剂量接受度，，，，，，，，由于其分子靶标胃H+/K+ ATP酶险些只保存于胃粘膜组织。。。。。。这些形貌表症的主要性因个体指症差别而差别。。。。。。很显然，，，，，，，，威胁生命的癌症疾病对靶点相关副作用的忍受度远远高于不那么危险的疾病。。。。。。

    靶点敲除小鼠和人体靶点基因缺陷可以为靶点相关副作用提供更多提醒。。。。。。例如，，，，，，，，用来治疗类风湿性枢纽炎的线粒体酶二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)在小鼠实验中发明了致畸性。。。。。。应用新的外显子测序手艺发明，，，，，，，，该基因突变是米勒综合征--一种经典遗传病，，，，，，，，体现为面背面肢体畸形--的罪魁罪魁。。。。。？？？？？？？？杉，，，，，，，，对人基因疾病相关数据的剖析有助于靶点相关副作用的早期发明。。。。。。

    在Jackson实验室的数据库中可以容易地找到已知的表型。。。。。。为阻止纯合敲除小鼠的胚胎致死性，，，，，，，，也可以思量限制性的和/或诱导型敲除小鼠。。。。。。为评价突变型小鼠的表型，，，，，，，，German Mouse Clinic(GMC)已经建设起Helmholtz Zentrum München表型平台，，，，，，，，对科研整体开发权限。。。。。。关于那些作用很强或者不可逆抑制的药物，，，，，，，，敲除小鼠的表型学研究关于评估靶点相关的副作用很有资助。。。。。。

    当已知靶点思量其他顺应症时，，，，，，，，已有临床数据的详细研究会很有资助。。。。。。医疗靶点数据库(TTD)已经被开发出来提供了许多医疗靶点和响应药物的信息。。。。。。

从实验室光临床以及其他

    靶点验证的主要缺乏在于针对特定疾病的靶点的有用性只能通过临床试验来判断。。。。。。如上所述，，，，，，，，2008至2010，，，，，，，，仅有18%的新药或药物新顺应症的II期临床实验取得乐成，，，，，，，，而失败案例中凌驾50%都是由于药效缺乏。。。。。。从这一角度来看，，，，，，，，早期需要思量验证作用模式的mechanistic biomarkers作为靶点验证的主要关切:

    若是mechanistic biomarker显示药物缺乏以抑制靶点，，，，，，，，最好照旧寻找更为合适的先导结构。。。。。。不过，，，，，，，，若是mechanistic biomarker证实药物对靶点/通路有很显着的调理作用，，，，，，，，可是临床受益却不显著，，，，，，，，就要考察该靶点/通路是否有用了。。。。。。一个典范的案例是Mechanistic biomarker应用于判断血管主要素II受体拮抗剂用于高血压治疗的开发:I期临床实验中，，，，，，，，在康健受试者身上没有发明血压降低效应，，，，，，，，可是却检测到了血浆肾素的代偿性增添，，，，，，，，这说明该通路在人体内仍然是有用应的。。。。。。那么，，，，，，，，II期临床发明该化合物由于靶点在人体内无效而导致达不到预期临床目的的危害就大大降低了。。。。。。以是，，，，，，，，我们建议尽早使用mechanistic biomarker验证靶点，，，，，，，，最幸亏临床前动物实验中就使用。。。。。。更多biomarker信息见文献[50]。。。。。。

    所有体内靶点验证的要领，，，，，，，，只要可能，，，，，，，，都要涵盖已有的工具化合物或者已经建设的药物处方。。。。。。例如，，，，，，，，一个抗肿瘤的新药靶点，，，，，，，，不但需要验证其对转基因/敲除小鼠肿瘤重量的效应，，，，，，，，还要评估不举行药物处置惩罚时该效应是否还在。。。。。。这是临床上靶点调理剂面临的一个情形。。。。。。

总结

    本文从拜耳医疗从业科学家的角度讲述了靶点选择标准、靶点验证要领的要害点。。。。。。不过，，，，，，，，就差别的小型、中型和大型公司而言，，，，，，，，验证、临床、未被知足的需求、竞争和知识产权等方面在靶点选择的占比会差别很大。。。。。。

    我们信托一个周全的靶点验证会大大降低药物研发后期的失败率。。。。。。从这个角度来看，，，，，，，，若是最初的疾病前体无效，，，，，，，，针对该靶点的SMOL或BIOL再好也是没有意义的。。。。。。